Der Weg
zum COVID-19-Impstoff

Wir alle sind betroffen. Die ganze Welt wartete auf den Impfstoff. Nun ist er da. Nie zuvor in der Impfgeschichte wurde in weniger als einem Jahr ein Impfstoff entwickelt.

«Die Produktion des Impfstoffs hat trotz der damit verbundenen finanziellen Risiken bereits begonnen. So können wir sicher sein, dass er schnellstmöglich zur Verfügung steht.»

Johan Van Hoof, Global Head Infectious Diseases & Vaccines, Janssen R&D

«Die weltweite Krise ist so gross, dass jeder von uns das maximale Risiko eingehen wird, um diese Krankheit zu stoppen.»

Paul Stoffels, Chief Scientific Officer and Vice Chairman of the Executive Committee Johnson & Johnson

Das Rennen

 

Im Januar 2020 starrte die Welt fassungslos Richtung China und verfolgte sorgenvoll den Ausbruch der COVID-19- Infektionskrankheit in Wuhan. Wissenschaftlern und der Unternehmensleitung von Janssen (der pharmazeutischen Sparte von Johnson & Johnson ) war bald klar, dass dieser Ausbruch zu einer weltweiten COVID-19 Pandemie führen könnte. Paul Stoffels, M.D., der globale Chief Scientific Officer von Janssen, reagierte umgehend. Als Arzt und treibende Kraft kämpft der Belgier seit 30 Jahren für die Entwicklung neuer Impfstoffe gegen Erreger wie HIV, Zika, Ebola oder RSV. Er musste dem neuen, aggressiven Virus die Stirn bieten.

 

Investment in Impfstoffe

 

Es folgten erste Gespräche mit seinem Kollegen Johan Van Hoof, dem globalen Leiter für Impfstoffe bei Janssen Vaccines. Schnell kamen die beiden zum Schluss, dass «unsere Forschungsplattformen und die vorhandenen wissenschaftlichen Erkenntnisse» dazu genutzt werden könnten, um die Entwicklung eines potenztiellen Notfall-Corona-Impfstoffs voranzutreiben.

 

Aber wie funktioniert das Virus? Wie beeinflusst es den menschlichen Körper? Mehr dazu erfahren Sie in diesem Erklärvideo.

Bei den verantwortlichen Wissenschaftlern des Discovery-Labs im niederländischen Leiden, dem Ort, an dem die Impfstoffe entwickelt werden, stiessen die beiden auf offene Ohren. Das Team rund um Hanneke Schuitemaker, Head of Viral Vaccine Discovery in Leiden, hatte «gleich nachdem die genetische SARS-CoV-2-RNA-Sequenz am 10. Januar 2020 veröffentlicht worden war», mit dem Impfstoff-Design und der Konstruktion von ersten Vektoren begonnen. Herausfordernde Zeiten für die Experten von Janssen Vaccines. Die hochspezialisierten Biologen, Virologen, Pharmazeuten, Biochemiker, Biotechnologen, Prozessingenieure und Mediziner hatten aber einen entscheidenden Trumpf im Ärmel: Sie konnten auf das Knowhow und auf eine breite Datenbasis zurückgreifen, die sie sich in den letzten Jahren in Sachen Impfstofftechnologie und klinischer Sicherheits- und Wirksamkeitsprüfung angeeignet hatten.

 

Kompromisslos in Sicherheitsfragen

 

«Es stimmte uns zuversichtlich», erinnert sich Dirk Redlich, Leiter technische Impfstoff-Entwicklung, Janssen R&D, «dass wir auf unsere AdVac®-Technologie zugreifen konnten, zudem hatten wir bereits bestehende Produktionskapazitäten; das war wichtig, um im Kampf gegen das Virus eine entscheidende Rolle einnehmen zu können.» Zugleich betont der Wissenschaftler, dass man trotz des hohen Entwicklungstempos dennoch keinerlei Kompromisse in Fragen der Sicherheit eingeht, «die Entwicklungsschritte parallel auszuführen, heisst nicht, dass wir dabei irgendwelche Tests auslassen.»

«Behandlungen retten Leben, aber Impfstoffe retten Bevölkerungen.»

Hanneke Schuitemaker, Vice President Viral Vaccines, Janssen R&D

«Wir haben unsere AdVac®-Plattform bereits für die Entwicklung des Ebola-Impfstoffs eingesetzt und gesehen, dass diese Methode verschiedene Teile des Immunsystems stimuliert und unterschiedliche Schutzmechanismen aktiviert.»

Head Technical Development of Vaccines, Janssen R&D

Zentral ist, dass moderne Vakzine anders aufgebaut sind als die ersten Impfstoffgenerationen. Lange wurden nur abgetötete oder abgeschwächte, lebende Viren injiziert. Doch seit einigen Jahren baut die Pharmaindustrie auch in der Impfstoffentwicklung auf Gentechnologie. Genutzt wird dabei die Entschlüsselung des genetischen Codes der DNA/RNA der Erreger. Dieses Wissen über ausgewählte Gensequenzen des Erregererbguts wird auch in der sogenannten Vektortechnologie genutzt, die Janssen bei der Entwicklung des Corona-Impfstoffs einsetzt.

 

Transportmittel in die menschliche Zelle

 

Die Vektorimpfstoff-Technologie an sich ist auch nicht brandneu, sie gehört zu den gentechnologischen Errungenschaften, die in den 90er Jahren entstanden sind. Die heute für den Corona-Impfstoff von Janssen genutzte Technologie wurde vom niederländischen Startup Crucell erfunden und dann von Janssen bis zur Marktreife weiterentwickelt. Als Vektoren bezeichnen die Wissenschaftler in diesem Zusammenhang ein für Menschen harmloses Virus, dem man gentechnologisch eine Teilsequenz aus dem Erregererbgut einbaut. Es funktioniert also wie ein Shuttle oder ein Taxi als Transportmittel für Genfragmente des Erregers zu den menschlichen Zellen. Die menschliche Zelle liest diese virale Erbinformation aus und produziert anschliessend dessen Eiweissfragmente, die vom Immunsystem als fremd erkannt werden. Der Körper ist dann in der Lage, einen Immunschutz gegen diesen Erreger aufzubauen.

 

Dieses Video demonstriert, wie Impfstoffe funktionieren:

Die Vektortechnologie hat sich mittlerweile erfolgreich etabliert. Am 1. Juli 2020 hatte Janssen Grund zum Feiern, denn das Pharmaunternehmen erhielt die europäische Marktzulassung für seinen ersten Vektorimpfstoff gegen Ebola. Dirk Redlich stimmt dieser Durchbruch optimistisch, dass auch der Corona-Impfstoff erfolgreich auf derselben technologischen Plattform hergestellt werden kann. «Wir sahen bei Ebola, dass die Methode mit den Vektorviren verschiedene Teile des Immunsystems anregt und unterschiedliche Schutzmechanismen aktiviert.» Weitere Impfstoff-Kandidaten gegen RSV und HIV sind bereits in der späten Entwicklungsphase.

Auf dem Weg nach Afrika: Transport von Ebola-Impfstoff.

Die Entwicklung eines solchen neuen Impfstoffs beginnt mit der Entschlüsselung des Erregererbgutes, um die für die Immunantwort relevanten Genabschnitte zu identifizieren. Diese Erbgutfragmente werden in den Adeno-Vektor-Virus eingebaut. Damit dieses an sich harmlose Erkältungsvirus auch wirklich nicht fähig ist, sich selbständig in menschlichen Zellen zu vermehren, werden auch die Vektorviren dahingehend abgeändert, dass sie nur mittels einer speziell modifizierten Zelllinie biotechnologisch vervielfältigt werden können. Diese Replikation passiert in bis zu 900 Liter fassenden Bioreaktoren. Anschliessend werden Milliarden an Vektorviren aus den kultivierten Zellen extrahiert, aufgereinigt und in Stechampullen steril abgefüllt.

 

Gentechnologisch konstruierte Vektorviren

 

Dieser hochkomplexe Prozess erfordert immenses Wissen. Janssen hat die Kompetenzen dafür auf die zwei Standorte Leiden und Bern verteilt. In den Hightechlabors der Leidener Discovery-Abteilung werden die Vektorviren gentechnologisch konstruiert und bedarfsabhängig an beide Pilotanlagen für die Biofermentation und Aufreinigung transferiert. In Bern kann der Impfstoff zudem unter sterilen Bedingungen abgefüllt werden. Nach der finalen Verpackung und Etikettierung tritt er dann die Reise für die ersten klinischen Testphasen in Belgien, Brasilien und den USA an. Mit der Ankündigung der ENSEMBLE-Studie, ist das Unternehmen am 23. September 2020 in die dritte, entscheidende klinische Testphase 3 eingetreten.

Bioreaktor: Herz der kontrollierten Vervielfältigung der Viren.

Sterile Bedingungen: Der fertige Impfstoff wird abgefüllt.

Für Hanneke Schuitemaker und alle Janssen Vaccines-Mitarbeitenden ist klar, dass das Engagement der Pharmaindustrie zur Herstellung eines Impfstoffs im Moment die einzige Chance ist, die Pandemie zu bezwingen. «Behandlungen retten Leben, aber Impfstoffe retten Bevölkerungen», sagt die Wissenschaftlerin. Für die Holländerin, die zusammen mit den Teams in Leiden und Bern alles daran setzt, dass die Entwicklung in schnellstmöglicher Zeit abgeschlossen werden kann, ist eines klar: «Menschen, die sich impfen lassen, übernehmen Verantwortung nicht nur für sich selbst – sie helfen auch sicherzustellen, dass die Übertragungskette bei ihnen endet, und halten andere damit gesund». Die bisherigen Fortschritte machen die Mitarbeiter zuversichtlich. Paul Stoffels jedenfalls, der schon für so viele Impfstoffe gekämpft hat, ist davon überzeugt, «dass wir bis zu einer Milliarde Impfstoffdosen pro Jahr herstellen können».

Mit Leib und Seele dabei: Janssen Vaccines-Team in Bern.

Die letzen drei Schritte bis zum Ziel

Normalerweise dauert die Entwicklung eines Impfstoffs viele Jahre. Neue Technologien ermöglichen, dass es beim Impfstoff gegen COVID-19 wesentlich schneller ging.

Dies sind die Entwicklungsphasen des COVID-19-Impfstoffs bei Janssen Vaccines:

1. Januar 2020: Johnson & Johnson kündigt an, dass die pharmazeutische Sparte des Unternehmens mit mehreren globalen Partnern zusammenarbeiten wird, um mit der Entwicklung eines Impfstoffs die aktuelle COVID-19-Pandemie zu bekämpfen. Nachdem die Erbinformation des SARS-CoV-2-Virus entschlüsselt ist, werden in den Discovery Labs im niederländischen Leiden Gensequenzen für den Vektor-Impfstoff festgelegt und im Laufe des Frühjahrs einige Kandidaten bestimmt, die für einen Impfstoff tauglich erscheinen. Nur diejenigen Virenkonstrukte können verwendet werden, bei denen sowohl sicherheitstechnisch als auch in Hinsicht auf Wirksamkeit die grössten Erfolgsaussichten bestehen. Nach Auswahl des wirksamsten Kandidaten, wird der Impfstoff erstmals in grösseren Mengen produziert. In Bern erfolgt Ende Juni die finale Formulierung dieses Impfstoffkonzentrates und deren Steril- Abfüllung in Stechampullen für die klinischen Testphasen.

2. Ab Juli 2020: Beginn der klinischen Tests.
Es folgen drei klinische Phasen:

Testphase 1: Sicherheit und Toleranz

Eine kleine Gruppe von Freiwilligen erhält den Impfstoffkandidaten. Das Hauptziel in dieser Phase ist die Beurteilung, ob der Impfstoff sicher und welcher Art die ausgelöste Immunantwort ist.

Testphase 2: Effizienz und Dosierung

Es werden mehrere Hundert Freiwillige geimpft. Typischerweise wird hier besonders die Sicherheit und Effizienz bei den Zielgruppen innerhalb einer Population analysiert. Die Hauptziele in dieser Phase sind die Bewertung der Sicherheit und der Immunantwort auf die vorgeschlagenen Dosen und Zeitpläne. Phasen 1 und 2a werden oft kombiniert. Aus diesem Grund umfassten die ersten COVID-19-Studien mehr als 1000 Probanden in verschiedenen Gruppen und Alterskategorien.

Testphase 3: Wirksamkeit, allfällige Nebenwirkungen

Das ist die entscheidende Phase, um die Wirksamkeit breit abzustützen und allfällige, auch seltene Nebenwirkungen zu erfassen.

 

Nachdem die Ergebnisse der Phase 1/2a positiv ausfielen, startete die Phase-3-Studie des COVID-19-Impfstoffs unter dem Namen ENSEMBLE im September 2020. Ziel der Studie, in der Tausende bis Zehntausende Freiwillige beteiligt waren, war es herauszufinden, ob der Impfstoffkandidat im Vergleich zu einem Placebo sicher und wirksam ist.

 

An der Studie nahmen insgesamt 43'783 Menschen aus verschiedenen Regionen der Welt teil, ein gewisser Prozentsatz war über 65 Jahre alt. Unter den Probanden waren auch solche, die mit einer neuen Variante des Virus infiziert waren.

 

Am 29. Januar 2021 wurde das erste Zwischenprotokoll der ENSEMBLE Studie veröffentlicht. Insgesamt zeigte der Janssen COVID-19-Impfstoffkandidat in der Studie nach 28 Tagen einen zu 66 % wirksamen Schutz vor einer moderaten bis schweren COVID-19-Infektion, wobei ein Einsetzen der Schutzwirkung bereits nach 14 Tagen beobachtet wurde. 28 Tage nach der Impfung betrug der Schutz in den USA 72 %, in Lateinamerika 66 % und in Südafrika 57 %. Die Schutzwirkung zeigte sich konsistent bei allen ethnischen Gruppen und Altersgruppen (inkl. Erwachsene über 60 Jahre (N= 13'610)) sowie im Hinblick auf die Wirksamkeit gegen neu auftretende Stämme des Coronavirus, darunter einige hochinfektiöse Varianten, die in den USA, Lateinamerika und Südafrika vorkommen.


Die Wirksamkeit im Hinblick auf Schutz vor schweren COVID-19-Infektionen betrug bei allen Erwachsenen ab 18 Jahren nach 28 Tagen 85 % und nahm im Laufe der Zeit zu. Nach Tag 49 wurden bei geimpften Teilnehmern keine entsprechenden Fälle mehr gemeldet.


28 Tage nach der Impfung zeigte der COVID-19-Impfstoffkandidat von Janssen einen vollständigen Schutz vor COVID-19-bedingten Krankenhausaufenthalten und Todesfällen. Die Anzahl der COVID-19-Fälle, die eine medizinische Intervention wie z.B. einen Krankenhausaufenthalt, die Aufnahme auf der Intensivstation, mechanische Beatmung oder eine extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) erforderten, ging deutlich zurück. Bei den Studienteilnehmern, die den Janssen Covid-19-Impfstoffkandidaten erhalten hatten, wurden 28 Tage nach der Impfung keine Fälle gemeldet, in denen solche medizinischen Interventionen notwendig waren.

 

Um eine zusätzliche Sicherheitsstufe aufzubauen, hat Janssen eine weitere klinische Studie mit    30'000 Probanden derselben Altersgruppen gestartet: ENSEMBLE 2. Diese grossangelegte, länderübergreifende Phase-3-Studie testet den Corona-Impfstoff auf die Wirksamkeit bei einem Zwei-Dosen-Impfschema hin. Dieser weitere Test zielt auf die Sicherheit des Impfstoffs für Menschen mit Vorerkrankungen und über 65-Jährige. Johnson & Johnson geht davon aus, dass die dritte klinische Phase 2021 abgeschlossen sein wird.

 

3. Die Zeit während der Testphasen wurde dazu genutzt, parallel die Produktion in diversen Produktionstätten auf der ganzen Welt hochzufahren.

Nach Abschluss dieser positiven klinischen Phasen wurde der Impfstoff von den jeweiligen Zulassungsbehörden der Länder auf Sicherheit, Wirksamkeit, ethische Aspekte etc. geprüft und erhielt die Marktzulassung.

Die Notfallzulassung durch die US-Arzneimittelbehörde FDA erhielt der Impfstoff am 28. Februar 2021. Am 11. März 2021 erteilte die Kommission der Europäischen Arzneimittel-Agentur EMA eine bedingte Zulassung für alle 27 EU-Staaten. Und am 22. März 2021 wurde das «COVID-19 Vaccine Janssen» von Swissmedic für Personen ab 18 Jahren in der Schweiz befristet zugelassen. 

Normalerweise dauern die klinischen Testphasen lange, da nur ein vollständig abgeschlossenes Dossier mit allen Entwicklungs- und klinischen Daten bei den Zulassungsbehörden eingereicht werden kann. Bei der Entwicklung des COVID-19-Impfstoffs ist aber auch diesbezüglich vieles anders, hier arbeiten alle gleichzeitig zusammen, um ein beschleunigtes Zulassungsverfahren für den Pandemie-Notfall, aber ohne Kompromisse im Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit, abzuschliessen. Nur deswegen war es möglich, dass der COVID-19-Impfstoff von Johnson & Johnson die Zulassungen sowohl von der amerikanischen FDA, der Europäischen EMA und von Swissmedic innerhalb von nur 14 Monaten erhielt.

Entscheidend ist die Wirksamkeit

 

Neben der Sicherheit zählt die Wirksamkeit eines Impfstoffs zu den wesentlichen Kriterien, damit er die Zulassung erhält. Das heisst, es wird berechnet, zu wie viel Prozent bei den getesteten Personen der dritten klinischen Phasen er gegen eine Ansteckung und den Krankheitsverlauf schützt. Wie diese Wirksamkeitsquoten entstehen und zu interpretieren sind, wird im Video des Onlineportals Vox erklärt.

Ein Kraftakt

Die Bereitstellung des Impfstoffs gegen COVID-19 stellt auch die Lieferkette bei Johnson & Johnson vor grosse Herausforderungen.

 

Wann, so fragen sich Milliarden von Menschen, werden wir endlich den Impfstoff gegen COVID-19 haben? Und während das Warten anhält, läuft hinter den Kulissen bei Janssen Vaccines eine beispiellose Mobilisierung ab. Das Ziel: ab 2021 Millionen von Menschen diesen Impfstoff zu liefern.

 

Eine Kraftakt für die Produzenten, denn die Entwicklung eines Impfstoffs ist das Eine, die Produktion und der Vertrieb desselben bis er den Weg zum Endkonsumenten gefunden hat, ein weiteres Kapitel. Dieses wird normalerweise aufgeschlagen, sobald ein neues Medikament oder ein Impfstoff die Zulassung erhalten hat. Doch beim COVID-19-Impfstoff ist auch hier alles anders. Denn momentan wird parallel zur Entwicklung des Produkts auch bereits die gesamte Lieferkette hochgefahren und in den Ausbau der weltweiten Produktionskapazitäten investiert.

Dapo Ajayi ist einer der Hauptverantwortlichen dafür bei Janssen. Die Vizepräsidentin für technische Operationen und Lieferkettenstrategien bei Johnson &Johnson arbeitet seit Monaten mit ihrem Team an der Herausforderung, den Impfstoff in grossen Mengen auf verschiedenen Kontinenten herstellen und ausliefern zu können. Dies zu bewerkstelligen sei, wie sie im Interview sagt, «ein grossartiges Beispiel dafür, wie die technische Seite des Unternehmens und Forschung und Entwicklung zusammenarbeiten».

Das Interview

 

Dapo Ajayi. Vice President, Technical Operations & Supply Chain Strategy, Johnson & Johnson

Strenge Qualitätskontrolle: Laborantinnen und Laboranten bei der Arbeit.

Spezialtransport: Janssen-Mitarbeiter im Kühlhaus.

Transport von Impfstoffampullen: Sicherheit durch eine lückenlose Kühlkette.

Es geht nicht nur darum, die Produktionskapazitäten für den Impfstoff weltweit massiv zu erhöhen, sondern auch um die Beschaffung der dafür notwendigen Materialien wie zum Beispiel dem Glas für die Stechampullen oder die Verschlüsse. Neue Produktionsanlagen müssen installiert, Kooperationen mit Partnerfirmen eingegangen werden. Und last but not least, geht es auch um das Einrichten einer lückenlosen Lieferkette für die Impfsubstanz. Damit der Wirkstoff stabil bleibt, wird empfohlen ihn bei -20 Grad zu transportieren und zu lagern. In den Impfzentren wird er aufgetaut und ist dann bei zwei bis acht Grad bis zu drei Monaten haltbar. Dapo Ajayi spricht von einem «Ansturm auf die globale Expansion». Johnson & Johnson könne dabei «auf bestehende Kooperationen mit unseren Partnern zurückgreifen», weitere Partnerschaften werden eingegangen.

 

Die Herausforderung besteht darin, dass, unabhängig davon, wo produziert, gelagert und ausgeliefert wird, die gleichen hohen Qualitäts- und Sicherheitsstandards garantiert werden können. Nach diesen Massstäben werden die Partner ausgesucht. «Sie müssen unsere Erwartungen an Qualität, Sicherheit und Fertigungsstandards erfüllen», sagt die Vizepräsidentin. Dabei scheut das Unternehmen weder Ressourcen noch Aufwand, denn schon vor der Zulassung des Impfstoffs muss die gesamte Lieferkette, das heisst Produktion und Vertrieb, voll funktionsfähig sein und einwandfrei ablaufen können.

 

Sobald der COVID-19-Impfstoff als sicher und effektiv von den Behörden zugelassen ist, kann in Zusammenarbeit mit Regierungen und Gesundheitsbehörden mit den Impfungen begonnen werden. Und das lange Warten hat endlich ein Ende.

Nächstes Kapitel

 

130 Jahre Impfstoff-Knowhow

 

Janssen Vaccines in Bern arbeitet an vorderster Front an dem Impfstoff gegen COVID-19. Das hat Tradition: Seit 130 Jahren entwickelt das Unternehmen Impfstoffe.

 

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